编者按：癌症是公认难治愈的疾病之一，如何准确杀死肿瘤细胞一直以来也是科学界的研究热点。中国科学院大学（以下简称“国科大”）博士生导师马光辉、魏炜和田志远等组成的科研团队，致力研究“定点清除”肿瘤细胞的问题。在这个团队中，国科大2012级硕博连读生吕岩霖、2018级博士生鲍威尔和2019级博士生栗锋等“跨界”合作，经历科研“酸甜苦辣”，一路“披荆斩棘”，只为实现他们心中的那个科学梦。
将光热材料运输到肿瘤部位，把近红外激光的光能转换为热能，最终“热死”肿瘤细胞。在众多肿瘤治疗方案中，这一“光热疗法”近来倍受关注。国内外研究者也不断地从材料性能、载体选择、结构设计、递送方式等方向深入研究。因“光热疗法”具有治疗部位精确可控、杀伤效率高、副作用小等优点，一旦成功实现应用，将成为人类攻克肿瘤迈出的一大步。国科大博士生导师、中科院过程工程研究所研究员马光辉、魏炜与国科大化学科学学院教授田志远等组成的科研团队，便是在仿生剂型与光功能材料更紧密结合的路上不断探索的“开路者”，向着“‘定点清除’肿瘤细胞”这一梦想奋力攀援。3月27日，Science Advances（《科学进展》）刊发团队题为Near-infrared light–triggered platelet arsenal for combined photothermal-immunotherapy against cancer的研究论文，为肿瘤的靶向递送和联合治疗提供了新思路。项目蕴含着多学科与要素之间的相互渗透，是一场团队协作的智慧碰撞。国科大2012级硕博连读生吕岩霖作为“血小板仿生剂型”相关科研项目的主要负责人之一，最先参与其中；2019级博士生栗锋负责前期共同完成工程血小板的相关体内体外功能验证、与传统材料的对比以及后期在全人源化模型中验证血小板仿生体系的临床应用前景部分；2018级博士生鲍威尔则协助两人进行实验以及完成文章初稿和终稿校稿工作。栗锋（左）和鲍威尔（右）观察荷瘤小鼠状态
01
灵感袭来，迈出突破第一步
用何种载体递送光热材料？怎样递送？效果如何保证？一系列从无到有、从易到难的问题推着课题团队一步步朝前走去。不断完善，永无止境，这个看似简单的道理在这次科研经历中让大家尝遍百味。要完成这一“定点清除”工程，既需要选择合适的光热材料作为发热“燃料”，又需要准确高效地将其递送至肿瘤部位。经过反复推敲递送抗肿瘤药物的载体方案，团队将目光锁定到“血小板”上。
被称为“血管卫士”的它，具有天然黏附受损血管并能在激活状态下形成凝血团块和分泌纳米囊泡的性质。也就是说，当血管受损时，破损处发出“信号”，血小板获得“信号”后被激活，聚集到破损处形成凝血块；激活的血小板进一步放大“信号”，“喊来”更多血小板聚集。血小板的“天性”让团队成员深受启发。同时，肿瘤组织普遍存在血管破损的现象，正是血小板能够“自主前往”的地方。他们把血小板作为“子弹壳”，把具有高光热转换效率的聚合物纳米颗粒作为“弹药”装进去。这便涉及到田志远团队近年来密切关注的光学活性材料的生物应用方面的研究，另一方面也离不开马光辉和魏炜的团队在生物仿生新剂型和疫苗等方面的突破。
万事开头难。2015年10月，项目刚刚开启，团队就血小板装载的部分研究了几个月，尝试了低渗法、电导法等很多方法。不过，这些方法要么不能保证血小板的完整性和活性，要么不能实现药物的高效装载，迟迟没有取得实质性进展。一筹莫展之际，在一次帮师姐进行流式细胞仪测试时，吕岩霖盯着屏幕上那些由于表面抗原与相应荧光抗体的结合而提高了荧光信号的细胞，灵感一闪，捕捉到了一种“货运方法”：“血小板表面也有很多靶标分子，那么能不能通过相应分子的介导把光热颗粒装载进去呢？”她很快将自己的想法分享给了课题组，经过一番商量，大家决定利用血小板表面较为丰富的CD42a作为靶标，通过受体-抗体的介导进行“填弹”。
基于硕士期间对于肿瘤免疫治疗以及相关动物实验的基础，吕岩霖开始着手查找合适抗体，订购原料制备新的光热颗粒。
“我成功了！”装载方法仿效流式样品的处理十分高效，吕岩霖第一次实验就获得成功，多次验证结果也十分稳定，在激光共聚焦扫描显微镜下观察到了药物的大量装载：“这个经历真的有一种‘蓦然回首，那人却在灯火阑珊处’的奇妙！”
“从生物工程到肿瘤纳米疫苗，到博士阶段，我开始在疫苗之外探究其他肿瘤免疫疗法，接手的第一个课题，便是这个过继血小板治疗肿瘤的研究。”日益精进的专业定位中，最终与课题组相遇的栗锋切身体会到科研之路精益求精的特性。课题组推进中秉持的，永远是“绝不容许半点沙子”的原则：“每条数据、每份表格、每张图片，甚至是写文章时的每个单词，都必须要精益求精，容不得半点马虎。”一次例行课题组会汇报中，魏炜发现所展示的肿瘤细胞摄取药物载体共聚焦图片分辨率很低，提出了指正。他也给全组成员提出了高标准、严要求，让大家从此养成了每条数据、每张图片都进行精益求精的“强迫症”习惯。
“团队对细节的重视让我对科研有了更进一步的认识，科研不仅是解决什么难题、得出什么数据，科研更是一种艺术：数据的展现很灵活，也可以很美。”2014年转博后，吕岩霖开始在魏炜和田志远的联合指导下，开展光学活性材料的生物医疗应用方面的学科交叉研究领域：“我本身是一个神经比较大条的人，经过两位指导老师严谨态度的长期‘洗礼’，我也会自发地去较真细节，细节真的会决定成败。”
而鲍威尔记忆中，印象最深的“拦路虎”，是小鼠的接种和饲养。由于项目中涉及人源化小鼠构建的过程，小鼠在课题中担当着十分重要的志愿者角色。可一方面小鼠对生长环境非常敏感，另一方面免疫缺陷小鼠接种来源于病人瘤块的难度较大，团队在整个接种和饲养过程中遇到了突发性死亡和老死等各种困境。从每天更换鼠笼、观察状态到鼠笼和水的严格灭菌，从给小鼠们做“营养餐”到观察小鼠活体成像时，团队抓阄24小时实验室轮班，“去年过年时，在家家团圆的氛围中，我们却和小鼠们‘杠上了’！”大家甚至因为担忧小鼠身体出现状况，给鼠笼贴上了新春对联：福如东海，寿比南山。
鼠笼上的新春对联
课题团队的组会每周例行一次，组会上，大家集中对近期工作中遇到的问题进行细致入微的剖析，并为后续实践制定了相应的计划和方案，这样，碰撞出的思想火花得以迅速融入到相应的课题中并保鲜课题的正确性和创新性。此次配合“作战”，三人共同的心声便是感慨于“团队合作”的重要性，“任何一项研究都离不开团队的精诚合作，每个人都发挥自己所长，才会让研究顺利进行下去，每个人都朝着一个目标努力，会获得1+1＞2的效果。”为了进一步贴近临床应用，吕岩霖和栗锋还构建了“工程血小板-免疫系统-肿瘤三重人源化”的模型，有效地证实了本课题在人源环境下的响应性。换句话说，这便是向世人告知：未来，人们有望摆脱传统过继血小板治疗对过程复杂、风险较高的手术的依赖，克服肿瘤的术后复发以及肿瘤细胞向远端器官的转移。除了光热材料外，科研人员还将免疫激动剂也作为“弹药”装载进血小板“子弹壳”中。“我们观察到纳米级血小板囊泡，将光热纳米颗粒和免疫激动剂运送到肿瘤组织深处，扩大了‘攻击’范围。”魏炜介绍。肿瘤治疗的求索之路，在开发有效的化疗药物的同时，可以尝试着眼于利用人体本身的“武器”，课题开掘让栗锋深受启发：“比如机体的红细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞等，对它们的性能进行更加深入的研究和应用，通过调集身体内部的‘特种部队’并对其进行加强武装，来达到最终有效遏制肿瘤的目的。”“有时治愈，常常帮助，总是安慰。”这句名言道出了医者的内心世界，也勾勒了医学发展的巨大空间。“人们对医学发展抱有良多期待，这对于科研和医护人员是动力，也是压力。”在战胜疾病的瞄定目标下，如同吕岩霖、栗锋、鲍威尔所在团队的凝聚，不同专业力量对准了同一靶心，在“跨界”合作里碰撞意想不到的神奇。“希望在不远的将来，能够将癌症转变为慢性疾病。”这是吕岩霖的理想，也是团队孜孜前进的力量。看官可有什么想与国晓薇分享的？
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出品/融媒体编辑部
文字/脱畅
图片/受访者提供
美编/郜酷
责编/李文毅
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