清华团队：在蚊子眼里，你为什么格外美味？

2018年，世界卫生组织公布的8种急需关注的传染病中，囊括了两种烈性蚊媒病毒性传染病（寨卡热和裂谷热）。蚊媒病毒性传染病，如登革热、寨卡热、基孔肯亚热、裂谷热和西尼罗脑炎等，对全球公共卫生安全带来严峻挑战。

以登革病毒为例，据世界卫生组织估计每年约有3.9亿人被登革病毒感染或重复感染，并导致50万~100万人入院治疗。由于蚊媒病毒复杂的致病机制，目前多数烈性蚊媒病毒仍缺乏有效的疫苗和针对性治疗药物。因此，科学界亟需对蚊媒病毒传播机制进行更深入的研究，为蚊媒病毒传播的防控提供新的思路。

可能大家都好奇过这样的问题：为什么一些人会更招蚊子叮咬？是更高的体温？更多的二氧化碳释放？还是更多的汗味？该研究发现，人体气味是调控蚊虫行为的关键因素。

在茫茫人海中，蚊子并不是随机叮咬宿主，它们似乎总是能够精准地定位那些感染蚊媒病毒的宿主。那么，蚊子是怎么盯上病毒感染者的？为什么这些人在蚊子看来更加“美味”？

清华大学医学院程功教授团队揭示：病毒通过改变人体的皮肤微生物，重塑感染者的气味，影响蚊子的嗅觉感知。这项发现也为阻断蚊媒病毒在自然界中的快速传播流行提供了全新策略。

在这项研究中，程功教授团队先是设立了三笼嗅觉测定装置，将小鼠作为感染宿主，酷爱人血的埃及伊蚊作为感染媒介，以对照实验。结果发现，蚊媒病毒感染小鼠可大量释放一种挥发性小分子——苯乙酮（Acetophenone），可有效激活蚊子的嗅觉神经系统，以影响蚊虫的嗅觉感知。

三笼嗅觉测定装置

随后，研究人员进一步收集了登革热患者及健康志愿者的气味，发现登革热患者的气味对埃及伊蚊表现出更强的吸引力。有趣的是，在登革热患者的气味中，苯乙酮含量也显著高于健康志愿者。当研究人员将不同浓度的苯乙酮涂抹于人体手臂进行蚊子的行为学验证，结果显示，苯乙酮浓度更高的手臂更容易吸引蚊子。以上研究结果说明，登革热患者由于释放大量苯乙酮改变自身气味，大幅提高了对蚊子的吸引力，吸引蚊子叮咬，加速病毒传播。

问题来了，这些病毒是怎样操纵宿主产生更多苯乙酮的？ 

研究人员发现，人体或动物释放的苯乙酮主要来源于体表的皮肤共生微生物，登革、寨卡病毒的感染就可导致宿主皮肤表面细菌的丰度明显上升，而这种细菌具有代谢产生大量苯乙酮的能力。

至此，研究人员揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊子叮咬的原因：病毒感染提高了人体皮肤中特定细菌的比例，显著提高了感染者的苯乙酮释放能力，从而明显提高了感染宿主对蚊子的吸引力。

研究团队正在通过嗅觉测定装置评估蚊子的行为。从左至右依次为论文共同第一作者张虹博士、朱毅斌助理研究员以及通讯作者程功教授。（图片来源：Xuan Guo）

随后，为了锁定参与这一过程的关键基因，研究者还对病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮肤组织进行了RNA-Seq测序分析。发现登革病毒和寨卡病毒感染可通过抑制宿主皮肤中特定免疫因子的表达，使得原本被抑制的皮肤芽孢杆菌过量增殖，导致感染宿主的苯乙酮释放量升高。

在最新研究中，研究团队向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠饲喂一种维生素A衍生物——异维甲酸（isotretinoin）。这是一种临床广泛使用的皮肤病药物，在小鼠服用后，有效地抑制感染宿主皮肤中芽孢杆菌的增殖，从而限制住了特殊人体气味的释放。因此，在感染宿主口服异维甲酸后，蚊子无法通过宿主的气味来定位并感染宿主，从而阻断了病毒的传播循环。

通过补充维生素A类药物，能够重塑感染个体皮肤微生物的苯乙酮释放，降低蚊媒病毒传播循环效率。（图片来源：研究团队供图）

根据以上发现，研究者提出了一种新的蚊媒病毒防治思路：可以通过调控人体气味，阻断蚊媒病毒的快速传播。在蚊媒病毒传染病流行的疫区对感染者广泛补充维生素A或相关药物，有望成为避免蚊媒病毒性传染病大规模流行的全新策略。

程功教授表示：“目前，我们在马来西亚已经完成了感染者和非感染者皮肤微生物变化的研究。下个月，即将进行异维甲酸的临床试验，顺利的话，未来有可能推广应用。”程功介绍，异维甲酸早已是批准的药物，本项研究相当于为其增加一个适应症。

“多年来，当一个地区出现蚊媒病毒感染，我们大多限于公共卫生学的描述，比如统计感染率、人数等等。而解决办法是‘灭了它’，人们研究出了各式各样的杀虫剂，可杀虫剂的大规模使用并没有减少蚊媒病毒，它反而愈演愈烈，近40年来登革热发病率上涨了30倍。”程功说，“所以我们需要真正去理解，蚊媒病毒在自然界中传播循环的基本原理是什么？它为什么会传播？为什么能快速传播？这是最基础、最朴素的科学问题，其中却包含着人、蚊、病毒间复杂的互相作用，有着许多待解答的奥秘。”

正是这些复杂的作用与奥秘，让程功十分着迷，也让他有了不追逐热点、坚持自我的定力。目前，研究人员已经启动了其他蚊媒病毒感染宿主对蚊子行为影响的研究。相信这些研究将为遏制更多蚊媒疾病的传播，提供全新的有力武器。

参考资料：[1] Hong Zhang et al., A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness. Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.016