厦大研究团队发现能够抵御新冠病毒变异株的广谱中和抗体和精确靶点
新型冠状病毒肺炎由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起。迄今为止，全球报道确诊的COVID-19病例已经超过2亿，死亡人数高达480多万。随着病毒的不断变异，人类的生命健康和世界经济面临巨大的威胁。
接种新冠疫苗是控制冠状病毒流行的重要策略，疫苗能提供有效保护，减轻疾病严重程度，但是对日益更替的病毒变异株效力下降，屡屡出现疫苗突破感染病例，目前紧急获批使用（EUA）的抗体疗法对变异株的治疗效力也下降。因此，亟需研制具有广谱保护效果的新一代新冠疫苗和广谱中和抗体药物。
所谓“广谱”，即一种疫苗/中和抗体药物能同时抵御多种新冠病毒变异株，无论病毒如何变异，均能发挥良好的保护或治疗效果。
在经历了大量的实验探索后，夏宁邵教授团队联合深圳市第三人民医院和加州大学洛杉矶分校研究团队，找到了抵御新冠病毒及其变异株的两株广谱中和抗体，揭示了它们诱导病毒刺突蛋白解聚和S1亚基脱落的中和作用机制，为被动抗体治疗和主动预防新冠提供了选择，同时有助于设计和开发新一代的广谱Sarbe亚属冠状病毒疫苗。
在该研究中，采用单独免疫（SARS-CoV-2的S蛋白）或序贯免疫（SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的S/RBD蛋白）策略，研究人员发现序贯免疫比单独免疫策略可以产生更多交叉反应抗体（10:5）。
两种策略分别从小鼠中筛选获得了两株对SARS-CoV-2和SARS-CoV具有交叉中和活性的单克隆抗体7D6和6D6。两株抗体对SARS-CoV-2和SARS-CoV的刺突蛋白（S）和受体结合功能域（RBD）蛋白均具有高亲和力，且对SARS-CoV-2真病毒有良好的中和能力。
高分辨率的免疫复合物晶体结构显示，两株抗体识别位于新冠病毒RBD非受体结合区的类似表位，共同区域命名为7D6/6D6表位。序列分析表明该表位为Sarbecovirus亚属高度保守表位，目前流行的变异株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突变位点均位于表位之外。
通过与已发表的新冠中和抗体比较，7D6/6D6对Alpha、Beta、Gamma变异株假病毒和Beta真病毒中和能力未产生明显下降，提示该抗体具有抵抗变异株的能力。
进一步的结构分析发现，这两种抗体与S蛋白上RBD结合后会与相邻的N端结构域（NTD）发生碰撞。生化实验和冷冻电镜结果表明，7D6/6D6的结合导致刺突蛋白的解聚和其上S1亚基脱落，从而发挥抗病毒的中和作用。
有意思的是，夏宁邵教授团队此前首次报道了一种由戊型肝炎病毒（HEV）中和抗体8C11介导的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和机制（PNAS, 2019），与7D6/6D6及新冠病毒交叉抗体CR3022的机制类似，这类抗体都对应了一种结构隐匿的保守中和表位。
该研究还分析了目前紧急使用的鸡尾酒抗体药物的表位，7D6/6D6表位有望进一步扩充抗体的覆盖范围，同时，7D6/6D6表位可作为新一代广谱Sarbecovirus疫苗理性设计的良好靶点。
新冠病毒RBD的主要三类表位区
和6D6/7D6抗体识别的靶点（绿色区）
近日，该研究成果以题为“Cross-neutralizing antibodies bind a SARS-CoV-2 cryptic site and resist circulating variants”的论文在线发表于《自然•通讯》（Nature Communications）。夏宁邵教授团队博士后李婷婷、博士生薛文辉、高级工程师郑清炳，深圳市第三人民医院博士后宋硕，夏宁邵教授团队博士生杨川铼、博士生熊华龙为该论文共同第一作者。我校夏宁邵教授、顾颖副教授、李少伟教授，深圳市第三人民医院张政研究员和美国加州大学洛杉矶分校周正洪教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划以及教育部、福建省、厦门市科技计划项目的支持。
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来源：公共卫生学院
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