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北大教授谢晓亮：新冠疫苗第三针尤为重要！

大学作者：北京大学 2021-11-01 19:27:07

冬季即将来临

国务院联防联控机制近日启动

新冠病毒疫苗加强免疫接种工作

根据疫情防控需要

北京大学已于10月27-31日

为校内师生接种新冠疫苗加强针

面对当前抗疫形势

北大李兆基讲席教授谢晓亮

分享最新研究之成果

提出加强疫苗之必要

以严谨应对变化

用科学守卫健康

新冠疫情暴发以来，病毒在全球肆虐的态势依然未见消退，新的病毒突变株不断产生，开发有效的疫苗和药物是长久预防感染和控制疫情扩散的重要举措之一。

北京大学李兆基讲席教授谢晓亮在冠状病毒研究领域作出重要贡献，并在10月29日-11月1日举行的世界顶尖科学家论坛（World Laureates Forum）, 与11月1-3日召开的冠状病毒国际前沿研究与创新论坛中，受邀进行报告。此前，在9月举行的2021中关村论坛上，谢晓亮教授便就当前抗疫形势分享了其合作团队的研究成果，解释了注射第三针加强疫苗的原因及必要性。

点击视频

观看谢晓亮教授在2021中关村论坛上的演讲

2021年9月25日，应主办方邀请，谢晓亮教授在2021中关村论坛全体会议上发表演讲，并分享最新抗疫研究：一是在预防方面，应注射第三针加强疫苗；二是在治疗方面，研发全新的且能避免逃逸的中和抗体药物。

和去年一样，谢晓亮今年演讲的主题依然是科学抗疫。“革命尚未成功，我们仍在努力”，谢晓亮表示，在过去的一年里，好消息与坏消息并存：

好消息是我国和欧美的疫苗已经被广泛接种并卓有成效；坏消息是新冠病毒变异株在全球层出不穷，降低了疫苗成效，突破感染不断发生。

在这种情况下，能否以最小的代价和最有效的方法来阻止病毒的传播，值得深入研究。

第三针加强疫苗
为何很有必要？

新冠病毒S蛋白的结构是三聚体，含有三个受体结合域（RBD），通过与细胞膜上的ACE-2受体结合，进而介导病毒入侵人体细胞。

在感染新冠病毒或者接种相关疫苗后，S蛋白被人体免疫系统所产生的中和抗体结合，难以结合ACE-2受体。

但在抗体压力下，新冠病毒为了生存会在复制过程中不断改变氨基酸序列，尤其是S蛋白抗原位点的序列。

目前，新冠病毒变异株如Delta株等，可使人体内已经产生的中和抗体不能与其结合，造成免疫逃逸。注射疫苗可帮助人体产生多种中和抗体，即使一半被病毒逃逸，另一半仍有效用。但实验显示，变异株造成有效中和抗体滴度降低，影响疫苗效力。Delta株已在全球造成普遍突破感染。

对此，谢晓亮表示，为降低突破感染，降低新冠重症率，除隔离等措施外，应该注射第三针加强疫苗。

第三针加强疫苗
何时接种最佳？

谢晓亮透露，由他和北大曹云龙带领的多家合作团队最新研究显示，在接种第二针灭活疫苗6个月后，中和抗体滴度基本低于检测阈值，这意味着很有可能发生突破感染。当接种第三针加强疫苗时，血液的中和抗体滴度在7天之内迅速提升，且能维持高水平滴度至少9个月。实验表明，间隔6个月注射第三针疫苗，诱导出的中和抗体滴度显著高于间隔3个月。

谢晓亮还提到，间隔12个月再打第三针的效果，与间隔6或9个月效果类似，免疫记忆同样可在7天内被重新唤起，抗体滴度峰值没有明显区别。因此，为有效避免突破感染，如条件允许，他建议注射第三针的最佳时机是接种第二针6个月之后。

谢晓亮合作团队对比了第三针科兴灭活疫苗对病毒原始株和Delta株抗御力。结果显示，第三针疫苗对Delta株的中和能力较原始株下降了8倍，但抗体仍显阳性，表明疫苗对Delta株仍然有效，且第三针疫苗针对原始株和Delta株的结果一致，间隔6个月注射第三针效果最佳。

药物研发
“逃逸困局”如何破解？

除疫苗之外，新冠病毒变异株也改变了全球中和抗体药物研发。新冠病毒中和抗体作为药物，已有临床数据支持对新冠轻中症具有疗效，然而数据表明至少半数中和抗体药物已经被突变株所逃逸：再生元和礼来两家公司研发的抗体对组合药物，各有一个抗体被Beta株所逃逸。谢晓亮透露，他作为发起人之一的丹序生物所研发的DXP-593/DXP-604中和抗体对，也遭遇同样情形：DXP-593被变异株逃逸。

但是对于没有被逃逸的DXP-604，目前其对所有流行突变株，包括Delta，Gamma等，都保有高中和活性。为了探寻DXP-604的所有可能潜在逃逸位点，谢晓亮合作团队发展了高通量酵母显示技术来研究原始株病毒被不同中和抗体所可能诱导的单点突变，即沿S蛋白RBD的200个氨基酸位点，测试每个位点所能产生的19种变异是否能逃逸抗体。实验数据显示，再生元的两个单抗10933、10987及丹序生物的DXP-593均观测到免疫逃逸，DXP-604则对所有RBD上的单点突变都有效，没有观测到免疫逃逸。与谢晓亮课题组合作的结构生物学家肖俊宇团队用冷冻电镜揭示DXP-604、ACE2与RBD的结合位点重合度高达85%。这意味着若变异株突变位点阻止了DXP-604与RBD结合，则其本身也很难和ACE2结合，变异株将无法入侵并感染人体细胞！

谢晓亮教授在演讲中（来源：中关村论坛）

为了进一步验证DXP-604的抗逃逸效果，谢晓亮团队与中科院动物所郑爱华团队合作，针对不同中和抗体（对）进行了可复制假病毒突变压力筛查，结果显示：相对于再生元的单个抗体第一次病毒传代就发生逃逸突变、联用抗体对多代不产生突变的情况，DXP-604作为单个抗体，也能实现多代不产生突变，与再生元一对中和抗体在压力筛选下效果近似，抗突变能力远超其他紧急使用的单抗药物。谢晓亮表示，前期研发已证明DXP-604对现存所有流行变异株都具有高中和活性。由于DXP-604中和活性高，所需剂量小，生产单个抗体比抗体对成本低，制药成本将低于抗体对药物，未来可被广泛使用。他强调，跟疫苗不同，中和抗体药物不会引起免疫反应，在一个月或数个月内就能被人体降解，可为对疫苗不敏感及不适用人群（约占总人口的3-5%）提供有效保障。目前DXP-604二期临床试验正在进行中。

展望
如何打赢“新战疫”？

谢晓亮总结到，其合作团队发现第二针疫苗接种者血液的中和抗体滴度在几个月内明显减弱，同时，现有疫苗对目前广泛流行的Delta变异株抗御能力降低，造成突破感染发生的可能。但接种者体内的免疫记忆并未丢失，即使在第二针灭活疫苗接种12个月以后接种第三针，仍能在7天内唤醒免疫记忆，有效抗御Delta变异株。研究结果显示，第三针的最佳接种时间是在第二针之后的6个月，其效力至少可维持9个月。

与此同时，虽然变异株让一些中和抗体完全失效，但谢晓亮与其合作团队已研发出一个全谱的、也就是说不但可以抵抗所有现存变异株而且可以有效应对未来可能出现的新变异株的，单个中和抗体药物。