附属北京天坛医院曹勇教授团队《Am J Hum Genet》揭示脑海绵状血管畸形基因突变全景图

2021年4月，首都医科大学附属北京天坛医院曹勇教授团队与香港科技大学王吉光教授团队在遗传学杂志《The American Journal of Human Genetics》发表题为“Somatic MAP3K3 mutation Defines a Subclass of Cerebral Cavernous Malformation”的研究论文。该论文提供了迄今为止最为完整的脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation, CCM）基因突变全景图——单纯性CCM存在CCM 1/2、MAP3K3、 PIK3CA、 MAP2K7等体细胞基因突变，其中，MAP3K3 c.1323C>G（p.Ile441Met）体细胞突变与CCM 基因突变存在互斥；新发现的MAP3K3体细胞突变可以定义一类CCM的核磁影像亚型-“爆米花样”改变的Zabramski II型。附属北京天坛医院翁建聪博士和霍然博士以及香港科技大学杨影茜博士和宋东博士为并列第一作者。附属北京天坛医院曹勇教授和香港科技大学王吉光教授为共同通讯作者。

脑海绵状血管畸形（CCM）在人群中发病率达到0.5%，既往研究多为家族性CCM致病基因（CCM1/2/3生殖细胞突变）的报道，而家族性CCM仅占总发病人数的不到20%，绝大多数单纯性（simplex）CCM致病基因仍不明确。

曹勇教授团队长期从事CCM的遗传学研究及临床治疗工作，近3年收集附属北京天坛医院113例CCM手术标本，联合香港科技大学王吉光教授团队，通过基因测序，描绘了CCM基因突变全景图：单纯性CCM存在CCM1/2（19.4%）、MAP3K3（37.0%）、 PIK3CA（30.6%）、 MAP2K7（2.8%）等体细胞基因突变；新发现的MAP3K3体细胞突变不仅表现为与CCM基因突变互斥，有趣的是，它还可以定义一类CCM的核磁影像亚型-“爆米花样”改变的Zabramski II型，即研究人员利用决策树方法对纳入的病例进行基于Zabramski影像的分型研究，发现95%“爆米花样”改变（Zabramski II型）的CCM患者携带MAP3K3 c.1323C>G基因突变（P=6.7×10^-12）。此外，研究人员使用微量细胞测序发现MAP3K3体细胞突变富集在病变组织的内皮细胞中；应用计算机模拟实验和体外实验，研究人员发现MAP3K3c.1323C>G基因突变可导致MEKK3激酶局部发生构象改变，进而激活下游的p38、ERK和JNK通路。

该研究不仅加深了对脑海绵状血管畸形发生机制的理解，也为临床上其分子分型、基因影像研究和寻找新治疗靶点提供了重要理论依据。

该研究受中国重大脑疾病基因组学平台建设-脑动静脉畸形多组学研究（PXM2019_026280_000002-AVM）、国家十三五课题“脑动脉瘤及脑动静脉畸形一站式复合手术术中抗凝方案的探索及风险获益评估”（2016YFC1301803）、北京市教委临床医学高精尖学科共建项目-脑血管病发病机制研究（1202100302），国家自然科学基金优秀青年科学基金（港澳）（31922088）等基金支持。

曹勇，教授，主任医师，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科神外血管一病房副主任，兼任首都医科大学脑重大疾病研究院副院长，中华医学会神经外科学分会脑血管病学组副组长，中国卒中学会复合介入神经外科分会常务副主委。承担国家自然科学基金、国家科技支撑计划等多项课题研究。长期从事脑血管病的基础和临床研究，近五年作为通讯作者在《Neurology》《Stroke》《Journal of Neurosurgery》等期刊上发表论文30余篇。

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