浙江理工大学生命科学与医药学院青年教师叶飞在国际顶级期刊《Nature》发表研究论文

大学 作者:浙江理工大学 2021-07-30 20:14:22


2021年7月28日,浙江理工大学生命科学与医药学院叶飞副教授在国际顶级期刊《Nature》发表了题为《Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors》的研究论文。该论文由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、中科院上海药物所与浙江理工大学合作完成,我校生命科学与医药学院叶飞副教授为该文章共同第一作者(排名第二)。


抑郁症影响了全球3亿多人口,每年有近80万抑郁患者自杀。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统,需要持续用药数周甚至数月后才能起效,并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药,一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状,甚至减弱患者自杀意念,尤其对难治性抑郁症有治疗效果,是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。但是,氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用,并有作为娱乐性毒品被滥用的风险,极大地限制了它的临床应用。因此,研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药,一直是全世界众多科学家努力的方向。


已有研究显示,氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂,可通过抑制NMDA受体通道活性,参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控,进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。因此,解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用,对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。


★ ★ ★


在该研究中,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳团队首先用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构。这两种NMDA受体是成年哺乳动物脑内表达最丰富的亚型。在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图,进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。空腔顶部和底部分别由极性氨基酸苏氨酸和天冬酰胺组成,空腔中部由疏水氨基酸颉氨酸和亮氨酸组成。为了进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用,中科院药物所罗成研究组与浙江理工大学生命科学与医药学院叶飞博士通过分子动力学模拟分析了氯胺酮在空腔内的动态变化,发现氯胺酮在空腔内存在“upper(向上)”和“lower(向下)”两种构象,而冷冻电镜捕捉到了“upper”构象。进一步,通过结合自由能分析发现GluN2A-L642对氯胺酮结合能的贡献最大,其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用,同时发现了GluN1-N616会与氯胺酮形成氢键作用。接下来,竺淑佳团队通过点突变及电生理实验发现这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力,进一步证实了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是参与氯胺酮结合的关键氨基酸,在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用。


该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并结合分子动力学模拟揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。该工作获得国家自然科学基金委员会、中国科学院等单位的资助,也得到浙江理工大学青年拔尖人才培养计划的支持。



图注:

(A)结合氯胺酮的人源GluN1-GluN2A NMDA受体冷冻电镜三维结构。

(B)氯胺酮结合位点空腔里的关键氨基酸。

(C)分子动力学模拟过程中氯胺酮周围氨基酸的结合能贡献和氢键形成的频率。

(D)野生型和关键位点突变的NMDA受体的氯胺酮剂量效应曲线。


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9


宣传部

内容来源 / 生命科学与医药学院

往期推荐


_

心心念念盼&见 | 录取通知书来啦!


_

台风“烟花”来袭,浙理工筑成抗台防汛“战斗堡垒”!


_

赓续红色精神 共谋未来发展——浙江理工大学2021年地方(行业)校友会会长秘书长会议成功举行

延伸阅读
  • 男子偷7斤榴莲给老婆吃被行拘7天

    11月6日,浙江嘉兴。男子骑电动车偷走了水果店门口摆放的一个大榴莲,店家报警后,警方找到男子赵某。打开他家车库门时,一股榴莲味就扑鼻而来。赵某称榴莲是给老婆吃的。目前赵某因盗窃被行政拘留7天。责编:曹

  • 烧伤妈妈说不想再住原来的房子

    11月3日,因煤气爆燃被烧伤妈妈的丈夫@奇梅异卉之诺 分享了妻子的最新情况。许先生表示,妻子还是哭着喊痛,说扛不住了,一直说自己想回家,安慰下才慢慢平复下来。还说以后不住原来的房子了,害怕进去。许先生

  • 保时捷车主到4S店蹭免费车位被拒绝怒发视频 店员:未预约和告知

    近日在浙江杭州,一男子称在保时捷4S店停车遭拒,期间拿出保时捷车钥匙仍遭到多次拒绝,于是在愤怒之余拍视频并传到了网络上。视频中,男子一边拿着自己的车钥匙,一边质问店员:看到没,在你们这里停个车不行的,

关注公众号:拾黑(shiheibook)了解更多

友情链接:

关注数据与安全,洞悉企业级服务市场:https://www.ijiandao.com/
安全、绿色软件下载就上极速下载站:https://www.yaorank.com/
找律师打官司就上碳链网:https://www.itanlian.com/

限时推广:让每一个问题都有答案:https://ask.0xu.cn
公众号 关注网络尖刀微信公众号
随时掌握互联网精彩
赞助链接